《明朝那些事儿》第六册主要讲述了晚明由“三大案”引发的党争，魏忠贤兴起及袁崇焕之奋战。自张居正去世后，便无人敢管万历，为争国本、查妖书、打闷棍，他与大臣展开拉锯战，三十年不上朝。东林党却因此发展壮大，为把持朝政，与齐、楚、浙三党明争暗斗，借国本之争，扶持明光、熹宗二帝即位，成功掌握政权。魏忠贤以平民出身，利用熹宗昏庸，又傍上皇帝乳母客氏，与东林党展开对决。在外，援朝抗日战争后，明防御线转至辽东。没落贵族之后李成梁打蒙古、灭女真，成为一代枭雄，却养虎为患，努尔哈赤借机兴起，统一后金。为抗金、守城、夺失地，在帝师孙承宗的带领下，袁崇焕从一介文人成长为边疆大将，坚守孤城，最终击败努尔哈赤。