抗日战争时期，李先念同志是豫鄂边区抗日民主根据地和新四军第五师的主要创建者和领导人。1938年党的六届六中全会以后，李先念受党中央重托，前往战略地位十分重要的中原地区，开始了创建豫鄂边区抗日根据地的艰苦历程。他发动和依靠鄂中地区广大人民群众，先后创建了新四军豫鄂独立游击支队、豫鄂挺进纵队和新四军第五师，开辟了以荆门的京山为中心的豫鄂边区抗日民主根据地，并发展成为拥有1000多万人口、具有战略意义的中原抗日民主根据地，同时拥有5万余人正规部队和30余万民兵的武装力量。鄂中地区的抗日斗争，有力地配合了全国各个地区的抗日战场，在中华民族抗战史上写下了光辉篇章。 1939年1月，李先念率领新四军独立游击大队（后与陈少敏率领的新四军第四支队合编为新四军挺进团）进入湖北，执行党中央赋予的开创武汉外围敌后抗日根据地的战略任务。6月，李先念、陈少敏到达京山县大山头，与鄂中区党委领导的“应抗”三、四支队会师，决定公开打出新四军旗号，成立新的鄂中区党委。8月，新四军挺进团在掌握鄂中、豫南各抗日武装的基础上，进行整编，称新四军豫鄂独立游击支队。1940年1月，新四军独立游击支队扩编为豫鄂挺进纵队，下辖五个团队和三个总队，9000多人枪，司令部驻京山八字门，成为中国共产党领导下的鄂中抗日游击战争的中坚力量。 1940年5月1日，枣宜战役打响后，日军大举进攻鄂中，新四军豫鄂挺进纵队立即主动出击，袭扰敌后，以牵制日军西进，先后拔除了京山各地的不少日军据点，袭击了日军占领下的京山县城，破坏日军必经的公路、桥梁，有效地牵制了日军的行动，配合了枣宜正面战场的作战。李先念率部队先后与日军和伪军在位于大山头附近的新街展开激战，一战建军威；在京山县北的坪坝三次打退了日军的进犯，打击了日军的嚣张气焰。 随着新四军豫鄂挺进纵队的迅速壮大和敌后抗日根据地的开辟，豫鄂边区大力推行新的民主政治，建立抗日民主政权。1940年3月，成立了边区宪政促进会，号召全边区拥护抗日的人民和各界人士团结起来，坚持抗战到底。8月，成立豫鄂边区军政联合办事处，作为最高政权机构，统一领导和加强根据地的建设工作。1941年，新四军豫鄂挺进纵队改编为新四军第五师，边区军政联合办事处改建为边区行政公署。